Začínal v roce 1987 ve slavném Jumper Street 21, o tři roky potkal první životní roli ve filmu Tima Burtona Střihoruký Edward. Další výrazné role šly pak rychle za sebou: Co žere Gilberta Grapea (1993), Don Juan DeMarco (1994), kontroverzní Ed Wood (1994) slavný Jarmuschův Mrtvý muž (1995), Ospalá díra (1999) a několikadílná série Pirátů z Karibiku. Johnny Depp patří k nejzářivějším hereckým hvězdám posledních dvaceti let.
Čtrnáct let z této dvacítky prožil Johnny Depp v partnerském vztahu (manželství nikdy neuzavřeli) s francouzskou herečkou a především zpěvačkou Vanessou Paradise. Seznámili se v roce 1998, předtím byla Deppovou partnerkou herečka Winona Ryder, se kterou byli zasnoubeni.
Jejich vztah skončil oficiálně právě dnes, 21. června 2012, nicméně média o rozchodu hvězdného páru spekulovala posledních několik měsíců.
Johnny Depp a Vanessa Paradise spolu mají dvě děti, třináctiletou Lily-Rose a desetiletého Jacka.